Colesterolul LDL, “rau”, poate duce la ingustarea spatiului din interiorul arterelor, sangele nu mai circula normal si pacientul se poate trezi rapid cu boli de inima sau cu un sistem circulator grav afectat si imposibil de recuperat pe termen scurt si mediu. Daca pana acum pacientii cu hipercolesterolemie se bazau doar pe statine sau alte medicamente luate in doze mari, zilnic, pentru reducerea nivelului colesterolului “rau”, pe viitor s-ar putea sa asistam la o mica revolutie pentru ca sunt teste in desfasurare pentru un nou medicament bazat pe editare genetica targetata cu eficienta foarte mare.
Editarea genetica permite realizarea unor modificari specifice la nivelul ADN-ului unei celule sau mai multor celule. Prin metode complexe se poate adauga, scoate, altera ADN din genomul uman. Spre deosebire de modalitatile deja depasite de editare genetica din trecut, in prezent vor fi vizate doar locuri specifice din genom si de la anumite gene care ar putea ajuta la rezolvarea unor probleme.
Introducerea de elemente genetice noi in organism a inceput sa fie importanta pentru medicina inca din anii 1970. Pentru ca nu era perfecta, editarea genetica avea si erori si puteai sa te trezesti cu o multime de erori aparute la alte gene si in genomul uman. Acum se poate edita cu acuratete mare o secventa specifica din genomul uman fara a afecta gazda deloc. Pionieratul in editarea genomului a fost de abia in anii 1990 si de abia prin 2015 aveam si un sistem performant, CRISPR-Cas cu ajutorul caruia se putea realiza editarea genetica fara probleme si la un nivel foarte avansat.
La pacientii care au un nivel prea ridicat al colesterolului LDL riscul dezvoltarii de boli de inima si un sistem circulator care nu poate functiona corect tocmai din cauza colesterolului este foarte mare. Corectarea acestei anomalii se va putea face mai usor prin administrarea de medicamente genetice in viitor.
Deja avem unul, VERVE-101, care nu face altceva decat sa blocheze gena raspunzatoare de cresterea colesterolului. Prin intermediul unui creion molecular medicamentul sterge o litera din ADN si scrie o alta, de unde si inactivarea genei. Tratamentele de acest fel vor dura o viata si asta doar prin modificarea unei banale litere.
In practica, medicamentul poate sa scada colesterolul LDL. O singura doza chiar a ajutat la reducerea dramatica a colesterolului „rau” din corpul pacientilor ce au participat la testare. Asta e o veste buna pentru cei care au in familie aceasta problema legata de colesterol si care au simptome aproape toata viata, fara a putea sa scape de ele definitiv. In loc sa iei medicamente toata viata iei un singur medicament care are potentialul de alterare al ADN-ului uman si ai scapat.
Pana sa il vedem folosit si pe pacienti la scara larga mai ramane problema sigurantei medicamentului. Genomul se va modifica pe viata, deci orice fel de schimbare trebuie analizata pentru a nu pune in pericol viata pacientilor.
VERVE-101 se bazeaza pe modificarea la nivel ADN a unei proteine speciale, „editor baza”, in compozitia sa avem doua tipuri de molecule ARN, inglobate in grasime. Odata ce substantele active ajung la nivelul ficatului trec in celule. Una dintre moleculele ARN le transmite celulelor sa se apuce ce construirea unei proteine numite adenina editor baza, cealalta este un fel de GPS genetic, ghidand proteina editor spre locul unde trebuie sa aiba loc editarea ADN.
Tehnologia din spatele medicamentului pentru colesterolul LDL este CRISPR 2.0. Prima generatie CRISPR/Cas9 actioneaza ca un fel de foarfece molecular care „ataca” genele si editarea ADN-ului are loc mai simplu. Editorii baza sunt mai degraba ca niste creioane moleculare.
Ei editeaza ADN-ul prin lucrul la nivelul unei litere din ADN, sau baza, rescriind practic ADN-ul doar in zona respectiva, deci apare o noua secventa genetica. In cazul VERVE-101 discutam despre o secventa din cadrul genei PCSK9, care va oferi instructiuni pentru producerea unei proteine ce creste nivelul colesterolului din sange. O singura editare precisa si aceasta gena e inactiva pana la moartea pacientului.
Editarea efectiva are loc la o saptamana dupa ce medicamentul e in sange, dupa cateva saptamani deja medicamentul dispare din corp. Singura schimbare ramasa este cea la gena PCSK9. Unii oameni au deja mutatii care inactiveaza gena, deci au si colesterol LDL la nivel optim mereu, chiar foarte mic.
Problema cu acest nivel prea mare al colesterolului rau este legata de receptorii LDL care nu sunt suficienti de multi. Astazi sunt deja multe terapii care targeteaza tocmai gena PCSK9, inclusiv cele pe baza de injectare de abticorpi sau de ARN mesager care stopeaza rapid productia de proteina. Scaderea colesterolului rau LDL a fost de 39% sau chiar 55% la pacientii care au testat editarea genetica prin medicamente administrate. 180 de zile a durat efectul si colesterolul LDL a ramas la nivel scazut de la VERVE-101.
Bolile de inima vor putea fi tratate mult mai usor cu astfel de medicamente puternice. Dar utilitatea medicamentelor ce permit editarea genetica targetata va depinde de siguranta oferita.
In 2024 vor fi inrolati in programele de testare si mai multi pacienti ca sa se stabileasca dozele optime. Exista in teste si o a doua varianta de medicament, VERVE-102, care foloseste o altfel de nanoparticula lipidica. Daca totul merge bine in 2025 va fi o testare in masa, pe foarte multi pacienti. Se vor testa pe viitor si cei care nu au predispozitie genetica la hipercolesterolemie. Ca sa ajunga in farmacii si sa fie recomandat de catre medicii specialisti medicamentul va avea nevoie de cel putin 10 ani de teste si de modificari.
Problema care ramane este cea legata de editarea genetica-daca VERVE-101 ajunge sa editeze in locuri gresite? E nevoie de mai multe date si teste serioase ca sa nu se ajunga la asa ceva, dar pe moment tehnologia e promitatoare.
Chirurgia moleculara pe care si-o propune medicamentul axat pe editare genetica este una revolutionara cu siguranta, asta mai ales ca tot ce face VERVE-101 poate fi readus la starea initiala, dar foarte greu si cu alte tipuri de editari complicate. O astfel de terapie cu medicamente ce editeaza genetic targetat ar putea fi salvarea adevarata pentru pacientii care iau mereu statine pentru a tine colesterolul LDL in limite normale pe viata.
